生物样本库BSS小组

 摘要：

本文以Athlome联盟作为大型运动基因生物样本库实例对于基因生物样本研究的伦理和管理作了重要概述。我们介绍了获取、存储、共享基因数据时所用的传统书面知情同意模式，并阐述了开展诸如基因生物样本库之类的新研究所面临的挑战。我们然后阐述了六种可能的同意替代模式：口头同意、完全同意、广泛同意、元同意、动态同意和弃权同意。我们认为这些同意的模式或概念必须在国际立法和非立法国家、国际生物样本库管理框架和政策的复杂背景下加以阐述。我们讨论了基因组研究中个人权利和公共利益之间的紧张关系也是凸显的重要的伦理问题，特别是在利益不明显的情况下，比如运动基因组学。国际监管和生物样本库管理的内在复杂性对相对年轻的领域来说具有挑战性。我们认为在运动基因组学生物样本库的管理及其所包含的问题上还有许多细致的伦理工作要做。

背景：

生物样本库处在许多研究分支的交叉点，涉及不同类型的参与者，包括立法者、决策者、研究参与者、研究人员和出资者，也涉及了私人和公共利益的问题等。这种复杂性意味着需要细致的伦理和监管工作来为运动基因样本库活动提供质量管理和伦理把关。这里我们以Athlome联盟这一大型国际合作运动基因组学生物样本库来举例说明。

首先，对生物样本库加以概述。其次，对传统知情同意书以及适用于生物样本库研究可能的备选同意模式（包括口头同意）进行讨论。第三，简要考虑了适用于生物样本库的立法和管理框架，并特别关注国际合作所面临的挑战。

生物样本库应用过程中会产生诸多伦理问题，包括隐私、保密、安全及对自主权的尊重。UNESCO及国际生物伦理委员会也强调了生物样本库及基因组学研究方面考虑伦理的重要性：“人类基因组本身是独立的，它不仅仅是被随意主宰的原材料”。

生物样本库研究在规模和应用方面都得以快速发展。监管得当将会有很多潜在益处， 包括靶向药物开发，个性化治疗，疾病风险预测及我们还设想不到的种种。确保这些研究的完整性，同时保护参与者的利益，是研究人员充分探索生物样本库和基因组学的所有可能性的基础。这些方法的复杂性及未知因素要求更深入地考虑基本规范和对凸显问题的监管。

生物样本库

目前还没有普遍认同的生物样本库定义。广泛的理解是指以研究为目的对生物样本的采集收集以及将生物样本与健康及其相关信息数据相关联的大型资源库。常用来做前瞻性研究，但也可以利用已有样本或两者兼有。生物样本库不同于样本储存，后者仅仅是临床研究过程中对采集的生物样本的储存，例如多余的活检组织或检测用完的血液。这些资源随后可能会有用，但通常不会仅仅以此为目的去收集。生物样本库项目研究的范围从特定疾病（如乳腺癌项目组织库）到人群队列（如UK Biobank）都有。这种不均一性对伦理和监管提出了许多挑战，因为一种适合所有生物样本库的方法可能对某种特定需求的生物样本库及其参与者并不适用。

大规模操作是生物样本库的一个特点，存储在其中的数据来源于研究项目或临床调查，这些研究项目或临床调查本身是在不同的条件下产生的。现代生物样本库研究较传统小规模的显著优势是形成庞大的数据集合，并能关联其它类型的数据从而进行更广泛的研究。这样的研究能产生广泛的科学价值和社会效益，从遗传结构与环境相互作用到药物靶向作用于运动表现。利用生物样本库储存组织或遗传物质并不新鲜，但基因型和表型数据的国际规模的整合才是新的发展趋势。这就给研究者和临床医生都带来了新的挑战。

最后，我们试着将这些观点应用到新的生物样本库联盟——Athlome联盟中。Athlome联盟包括已存在的多个Athlome项目，它们每个都在他们特定的项目中担当生物监护人以保护参与者的利益。这包括与来自全世界发达国家研究合作者合作的项目。伦理责任在每组都有分配，选定一位研究者或临床医生来担当生物监护人。

生物样本库研究需要高度复杂的技术方法来合并、分析、共享和保护数据。储存数据的使用也存在许多不确定性。例如，健康或表征相关数据结合基因组学数据以发现与疾病或条件相关的变种或者特定变种与损伤易感性的关系模式。合作性生物样本库的开放性及规模都使得它有别于传统具体研究中对明确假设的探索。这种高度技术性及开放性的属性也导致了伦理上的含混不清。这些不利来自于恶意或无意的重新识别、研究目的的不确定性对同意书的影响，以及组织、数据、信息之间的模糊界限对所有权与使用权的影响。所涉及技术过程的复杂性对知情同意是一个挑战。

知情同意

目前对知情同意的广泛认可源于对临床研究监管的高度重视，最早起源于纽伦堡审判原则（纽伦堡法典），之后经过世界医学协会多个版本的修订，旨在保护单个研究项目中的参与者。传统同意模式的两个基本概念是自愿和知情。自愿是指潜在的参与者做出的决定不受强迫或不适当的影响。知情要求决策者根据合理且充分的信息以决定同意还是拒绝。

尽管普遍接受同意的一般维度（无强迫或不当影响；预期利益、预期风险和安全保护；维护隐私、匿名和保密；提供有关该项目目的口头或书面材料；无偏见的退出权利等等）对于哪些内容构成合理的“知情”往往需要解释，或当第二次或第三次请求参与时可能会被认为是强制的。研究人员需要认真考虑这些内在的复杂性及参与者对特定项目或干预的具体理解能力。“充分且自由的知情同意”这一古老且流行的说法已经被认为不可能实现。实际上，没人能够知晓任何特定研究项目可能产生的所有后果。

对于生物样本库伦理而言，由于研究的高度复杂性和所涉及的创新方法，知情同意是一个非常重要的关注点。许多研究项目由高度专业化的团队组成，其成员本身并不一定擅长研究的方方面面。因此，如何使大众能够完全掌握这些知情同意要求的信息很难。另外同意中多少信息及何种类型需要知情，目前也没有达成一致。数据管理者和技术人员、研究人员及参与者之间也有一个已知的“信息鸿沟”。如果只有少数人了解系统和风险，而他们又不向捐献者解释，这也是一个问题。发展快、复杂的技术更广泛地增加了伦理同意和监管的复杂性。

口头同意

 尽管在以口述为主的文化里有第一人称书面同意的规范，或参与者因其他原因不能书写下来，这也可能是信任原因所致的问题。不同于医院这样的医疗机构，Athlome这样的全球协作组织，在众多不同的背景下进行研究，必将需要跨越一系列的文化规范来运作。因此，它必须包括对不同同意过程的适应性策略，以反映和尊重差异，并需要遵守联盟范围内商定的标准。

现代的音频-视频（AV）技术，由于其可移动且相对便宜的优势，在尊重不同文化背景人员的情况下更利于口头同意。支撑信息及更新信息均可发送到诸如智能手机之类的移动设备上。另一种便于口头同意的替代方式是使用基于网络协议和其他视听技术（如Skype，Viber等）的语音设施。同意应该被理解为一个过程，而不只是一个单一的事件（例如记录签名和日期）。这个概念在纵向研究中被广泛认可。传统的基于纸张的同意模型是静态的，意味着 “一次性问答”，记录之后可能就被遗忘了。使用AV可能有助于提高那些不以书面形式交流的民众的伦理同意，也可能因为其便宜、易用、易存储、随着时间推移易添加等适用于推广到所有人群。

然而，对那些知情同意存档有明显风险者来说AV也可能是不恰当的，不一定比基于书面的知情同意更容易被接受。在基于口头交流的文化中，如果研究者要求书面或录音同意，也存在潜在的信任问题。也即，口头文化中口述文字或口头保证可能比西方的做法更有效。所以，如果由研究者要求并记录的话，那么会发现这个人的话语是不够可信的。提问的行为本身可能就是无理的。因此，必须在同意开始之前寻求当地的指导。另外，人口多样性不足也是基因生物样本库研究中的一个问题。促进适当的非书面同意过程可能是增加族群内各种族群和社会弱势群体包容性的一种方式。

知情同意的挑战

第一人称的书面知情同意书被视为“黄金标准”，并成为所有近期临床研究的基石。这种模式被广泛认为提供了最好的自主保护，并已从临床转向基于数据的研究。但对于汇集现有数据的研究型生物样本库来说，由于数据的预期用途在加入时是未知的，所以想要获得特定的知情同意非常困难且几乎难以实现。另一个问题是回顾研究或二次分析情况下对同意的使用。许多生物样本库样本收集有特定的研究目的，并根据目的做相应储存，但针对二次使用并没有通用的方法来获得同意，除非它限定在原始同意的参数范围内或受研究伦理委员会的监督。基因组学与社会公共人口项目（P3G）和全球基因组学与卫生联盟（GA4GH）已经制定了评估“遗产收集”和同意的指导原则，可能有助于Athlome决定国际分享时样本重复使用需要注意什么。

即使在传统模式中，参与者是否充分知情并领会了研究项目的已知意义仍是顾虑所在。比如，信息给了但没读，或读了但没理解；针对授权内容是否被领会决定是否采取措施。 Manson和O'Neill 将此描述为同意的仪式化。 如果将其简化为仪式，同意不是保护了自主、知情、自愿，而是意味着它仅仅作为一种授权研究的“护身符”，研究者一旦获得就免除了进一步的义务或责任。仪式化会导致质量和道德严谨性的丧失。除了知情同意的的挑战外还有之前简述过的，比如在Athlome联盟中需要同意的人群不是积极参与研究的患者，而是健康运动员。他们如果同意对之前储存的样本进行测序和/或二次利用可能会发现潜在的疾病风险或影响他们家庭的遗传特征。这并不是排除非临床性基因组学的风险，而是需要检测前咨询，并考虑报告结果，必要时提供进一步的支持。这种对参与者自己或社区没有显著好处的负担可能会削弱从知情同意过渡到到更广泛或其它更不严格的同意形式。

这些顾虑都使得我们需要更多地考量传统知情同意是否适用于生物样本库。这个问题文献也多有讨论。这里讨论一些可能适用于生物样本库研究的同意模式。

完全同意

完全同意适用于所有类型的研究或数据，不需要再征求进一步的同意。这实际上是一个“全权委托”。使用没有特殊性，参与者对于进行何种研究甚至数据的二次使用不能直接控制。在所提出的同意模式中，完全同意在保护个人利益方面是最薄弱的。它可能具有自愿性，但不具有知情性。参与者保留退出的权利，但一旦数据被匿名化并关联化退出就比较困难。由于大型生物样本库往往是大规模关联化数据库，移除一个人或一个人的信息可能对其他样本产生负面影响。

只要对匿名提供了足够的保护以及在研究伦理委员会或内部审查委员会监督下，在风险很小的情况下，可以认为完全同意是合理的，但所有形式的同意和监管都应具社会价值。参与者应该能够表达他们对项目的哪部分感兴趣。例如，护理。正如其名，完全同意不允许表达特定的偏好，是不明确的同意。与之相比，广泛同意提供了一些更好的思路。

广泛同意

广泛同意是包括UK Biobank在内的许多生物银行目前正在使用的模式，并得到英国“人体组织法”（HumanTissue Act）在立法条款方面的支持。有人认为，这不是一种有效的同意形式，因为它的特异性缺陷，不能满足知情同意的基本信息要求。广泛同意可以被理解为对监管的同意，而不是直接对研究的同意。这代表着一种转变，即从个人行使控制权或依赖于具体项目的“代理人主权”，转变到将个人的信任交于一个管理团队，从而将控制权移交给该团队。为满足多种形式的同意，广泛同意除信息外还有很多需要考虑的地方。可以考虑通过进入生物样本库项目并接受监管来尊重个人的自主权。在广泛同意中，一个人认可研究目标大纲，由适当的监管委员会监督对研究活动的管理及对公众的信息传播。该委员会成员应包括参与者。

元同意

Ploug和Holm 提出了涵盖整个生命过程研究使用的同意模型，称之为“元同意”。它是针对特殊研究的同意，并可以在生命过程中由参与者自行决定进行修改。元同意的基础是“人们有机会根据他们自己的偏好对于如何及何时提供知情同意做出选择”。元同意可以通过选择其数据可能的用途来保护参与者的自主性。例如，参与者可能会对癌症研究说“是”，但对糖尿病研究说“不”。他们也可能受邀选择他们的数据在未来能否被具不确定性的研究使用。如果参与者对使用有选择权，当数据有新的方向或应用时应该联系他们。但若参与者不希望有进一步的联系，他们可能会错过参与选择这次研究的机会。如果一个人只选择同意某个特定的项目，需要考虑其他用途时，则需要重新联系他们以获得进一步的同意，这样的模式是“动态同意”。

动态同意

动态同意涉及到每次数据使用有新用途时需返回到参与者获得该次同意。这虽然体现了每个研究项目知情同意书的“黄金标准”，但是由于重复联系可导致“同意疲劳”，以及给参与者带来不必要的负担。例如，生物样本库研究可能使后代受益，但对现参与者不太可能产生直接（治疗）影响。这可能会影响最初报名者的数量，也会影响研究型生物样本库的可持续发展。如果同意变成例行公事，就会失去它有效性第一的属性。可以利用动态同意促进元同意或广泛同意。

弃权同意

国际医学科学组织（CIOMS）委员会指南允许在风险最小的情况下放弃知情同意。这类似于2015年威尔士实施的器官捐献同意政策，有时也被称为假定同意。这当然是矛盾的，因为同意是主动动词，一个人必须同意。如果假定，那就不再同意。一个在威尔士死去的人，除非他们特别选择退出，否则他们的器官将用于移植。然而，相比之下，生物样本库研究的优势在于它具有未来的潜力，虽然这对参与者来说可能很难理解。弃权同意在基因组学研究中比器官捐献中问题要少。运动基因组学，尤其是研究那些精英们遗传因素的，可能有潜在的商业利益。有人认为，由于临床研究与制药公司之间错综复杂的关系，所有研究都有可能获得商业利益。故任何伦理框架都应合理地反映它的社会规范。这也足够具有挑战性。欧洲人类遗传学会建议多元化的知情同意。如果数据是“可识别的”而不是完全匿名的，则需要同意。 UKBiobank和其他机构明确表示，由于采取措施确保隐私，不太可能从现有或以前的研究中删除数据。因此，退出权利受到技术限制以及数据使用方法的限制。

自纽伦堡审判以来，参与者自愿参加研究并有权退出被认为是伦理研究行为的基础。最近对此的一个挑战是参与研究的道德义务观念。对社会的未来益处如此之大，不仅在于参与对公共健康的贡献，而且有资格的人有义务这么去做。但似乎生物样本库研究信息未来开放式的应用很难证明道德义务参与的合理性。

国际监管框架

Athlome联盟横跨6个地区（非洲，欧洲，中东，北美，亚洲和澳大利亚），因其全球性及需要对已有队列或基因数据收集进行整合而面临监管和知情同意问题。此外，涉及动态的知情同意，特别是在运动职业精英层面，可能会引发一些具体问题，包括潜在的隐私和保密等方面的问题。

因此，Athlome联盟的个别项目受制于一系列州、国家和地区的立法和监管框架。这种框架起源于不同的司法辖区，因此反映了不同的文化规范。一个国家所要求的最低限度的知情同意可能不同于另一个国家。包括欧盟、美国和英国的地区和国家享有“数据保护法”、“欧洲数据保护指令”（即将于2018年生效）及美国通用法规等数据共享法律，但通常没有专用的生物样本库法律。目前没有通用的数据共享条约，国家法律及国际指南都是基于世界人权宣言。一些国家样本和数据共享是有区别的，比如台湾不允许共享样本，但可以共享数据。其他地区可能没有明确区别，但对共享有限制，比如丹麦允许共享但只限于有知情同意的丹麦的合作者。

在Athlome联盟中，项目不仅需要跨区域开展，也需要在伦理和监管框架较不发达的地区开展。尊重文化规范，避免将一个优势地区的框架强加给所有合作方，同时保护个人参与者和研究小组的共同利益，这是一个巨大的挑战。最新的欧洲推荐理事会（CM / Rec（2016）6）强调了生物样本库研究的互操作性和国际合作性，并就管理、监督和跨境流动提供了一些指导。

虽然生物样本库许多研究是前瞻性的，但是现有样本也可以被用于新的研究目的且可能需要回顾性的同意。一些回顾性样本库可能依赖多年前的“旧同意书”，这可能不能反映当前捐献者的想法，也不大可能覆盖现在提出的用途。这就提出了如何确保知情同意的质量而不妨碍研究的时间和成本。上述讨论的同意模式可能会提供一些办法，但不能解决问题。如果再次研究与初次研究目的不一致，则需要签署新的知情同意。若使用完全同意，则不需要，因为开始的同意过程涵盖了所有未来用途的可能性。重新联系那些永久无法识别的样本捐赠者不太可能，而且规定也未要求再次使用这部分样本需要征得再次同意。现有样本的二次使用对Athlome联盟和其他类似合作项目是一个关键的挑战。不仅因为有了新的用途，还因为每个合作方的参与者提供的是不同标准和不同类型的同意。

协作带来的好处是数据库容量、多样性和分析能力的增加、及成本的降低等，但同时也带来了伦理和管理方面的挑战。生物样本库受其所在地立法管辖权的管辖，也可能受其区域立法和管理框架管辖，例如欧盟法律、CIOMS、欧洲推荐理事会。在一个特定的国家，数据共享和生物样本库研究可能也有州立法和联邦立法，比如美国和德国。 在英国，“数据保护法1998”覆盖了整个联盟，但就人体组织样本的使用和同意的立法在苏格兰地区和英国其余地区是不一样的，这也导致了英国内部生物样本库研究在法律适用性方面的不一致。

 2013年，欧洲生物样本库研究基础设施联盟（ERIC）成立。该联盟制定了生物样本库标准，但对解决“欧盟和成员国生物样本库的多样化监管框架”并无重大贡献。GA4GH和P3G之类的同盟还制定了基因和健康相关数据责任共享框架，旨在提供数据共享的方法。这都为Athlome提供了一个切实可行的起点，以便根据需求量身定制监管制度。

欧盟制定了法律，成员国则将这些法律纳入其立法体系中，且每个成员国都有义务执行该法律。但生物样本库所在国的国家法律仍将是第一控制法。法律监管的不一致性导致了许多不确定性，也成为了有效合作的障碍。

跨多个无关辖区共享数据的复杂性是巨大的，比如 Athlome联盟的情形。 因此，需要制定的伦理原则和监管框架涵盖并尊重相关国家的不同规范。简单地把现有法律框架强加于他方是不恰当的。作为P3G的一部分，Mallette等人提出的监管框架模型强调了上述问题。与自上而下的规定性方法相比，通过提供共享基础制定伦理原则来支持通用规则，从而能够建立更复杂的管理体系。积极致力于建立指导法律和管理的基本原则，可以提供更清晰的信息，减少适应技术要求必需的反应性立法的数量。

虽然欧洲对遗传和基因组研究的管理更为先进，但Athlome是全球性的。比如Athlome可以由P3G、GA4GH项目的工作来指导，制定一个中心伦理框架，允许国际数据共享，并制定二次使用样本和数据的协议。这样做时，我们必须谨慎采取一种发展的方法，能够灵活地根据需要迅速做出反应，而不是激进地“制造问题”。使用地方法规和“柔性法律”而非普通立法，可能对这种方法更有利。寻求共性是统一管理发展的基础，可以更好地适应和尊重差异，同时为合作性样本库研究提供了一条途径。 GA4GH提出一种方法支持不同规范的工作来评估现有的管理。例如，REC提供“基本要素”，以便机构能够相互信任彼此的系统。

数据安全也是生物样本库项目必须关注的，无论是个人的还是数据集的。通过使用复杂编码和匿名技术，维护数据安全可以与保护隐私和机密性相关联。大型数据库使用“可信第三方”（TTPs）是很常见的，例如英国的SAIL（安全匿名信息连接）数据库。包含所有Athlome数据标识符/代码的中央TTP可能构成了涵盖联盟中所有合作者伦理原则的部分管理框架。

结论

同意问题是生物样本库研究中的许多伦理问题之一，但它无疑是一个中心问题。 我们简要而严格地评述了在用的或者适用于生物样本库的主要同意模式。对于研究人员来说，同意越开放可能越有更多的研究用途被挖掘。反过来说，同意的限制越多，如果不征求进一步同意，可能的研究用途就越少。同意的形式应符合研究的性质和目的。尽管有匿名性和保密性，同意的面太广可能还是会被认为会损害同意者的利益。

除了完全同意之外，似乎每一种同意类型作为生物样本库伦理模式的一部分都具可行性。同意模式的选择应该在一定程度上取决于并反映所进行研究的性质。考虑到生物样本库研究相比较其它研究形式目前处于发展初期，一定的灵活性是必要的。在这样一个快速发展且复杂的领域中，过于严格地规定知情同意的形式似乎有些不合理。

Athlome和其它合作性基因组学项目在使用之前的项目数据方面都面临着挑战。只有参与者对初始研究目标的同意范围广且持续有效，研究才能继续。由于数据来源的多样性，法规变得极其复杂。“一刀切”的政策在国际生物样本库或基因组研究中并不可行。量身定制的伦理框架结合TTP的使用相比单一的规则可能更有助于隐私和安全的实际保障。

我们没有讨论关于体育基因组学数据的商业用途，也没有讨论终止生物样本库的问题，但这些领域也值得进一步考虑，并且应该成为未来框架的一部分。对生物样本库研究相关的其它伦理问题更充分的考虑还应该包括给参与者提供结果报告（特别是偶然或次要的发现）、数据删除、“撤回权”，以及结果的所有权和研究的潜在收益问题。从参与者招募开始之前，一直到生物样本库或相关研究项目整个持续期间，透明度和问责制以及公众参与度都至关重要。

相比医学伦理或临床伦理，Athlome项目及类似的运动基因组学项目的伦理仍处于起步阶段。通过考虑如何应对此背景下的伦理监管挑战应该能促进对伦理和监管实践的新认识。出于这些原因以及那些更普遍适用于基因组研究的原因，重要的是像Athlome这样新的生物样本库研究从一开始就在其体系中置入了健全的伦理和监管实践。仔细考虑基本规范，这些规范说明了如何将同意及监管其他方面的挑战形成概念以及如何以符合伦理且支撑研究的方式分享数据，对成功发展和维持新型生物样本库研究很关键。

作者：Thompson R. et al. 【Swansea University, UK】

编译：曹飞林【 山西省肿瘤医院】

校审：孙瑞芳【山西省肿瘤医院】

原文：【17161】

Consent, ethics and genetic biobanks: the case of the Athlome project. 

BMC Genomics. 2017 Nov 14;18(Suppl 8):830. doi: 10.1186/s12864-017-4189-1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29143655。

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